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他在乙肝病毒感染研究“迷宮”中找到了“門”

2020-11-27 09:17:59 來源:新華每日電訊

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原題:發現乙肝病毒受體,為新藥研發帶來曙光——記全球乙肝研究和治療領域最高獎得主李文輝教授

李文輝

乙肝是一種常見的病毒性肝炎,是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變為主的傳染性疾病。國家衛健委疾控局發布的《2019年全國法定傳染病疫情概況》顯示,病毒性肝炎依然是我國法定報告傳染病中報告病例數第一的乙類傳染病。日前,北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫學交叉研究院教授李文輝博士,憑借其在推動乙肝科研和治療方面做出的杰出貢獻,榮獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——巴魯克·布隆伯格獎。

自2007年回國至今,李文輝及其團隊一直潛心致力于乙肝和丁肝病毒的感染研究。乙肝和丁肝病毒入侵人體細胞的共同受體的發現,為攻克病毒性肝炎增添了濃墨重彩的一筆。

打開乙肝病毒感染機制的“大門”

初冬的北京,記者驅車前往位于北五環外的北京生命科學研究所,在那里,見到了正在辦公室讀英文文獻的李文輝。“這個研究所集納了眾多學科,這里開展的研究也都基于學科交叉……”李文輝的表情和言語間流露著對科研的熱忱,“我在這里待的時間遠比在家多。”

2001年,李文輝在協和醫科大學獲博士學位,隨后赴美國哈佛醫學院從事博士后研究,后擔任講師。2003年“非典”暴發后,李文輝迅速與同事展開SARS病毒研究,并在國際上率先發現該病毒的受體ACE2,為深入認識“非典”打下重要科研基礎。2007年,他回國加入北京生命科學研究所,從事乙肝和丁肝病毒的感染研究。

“選擇做乙肝研究,是希望能幫助揭示乙肝病毒感染的機制,推動對乙肝的治療。”李文輝介紹,乙肝病毒基因組僅為人類基因組的百萬分之一,該比例相當于一名一米二的學生站在地球上,而且乙肝病毒外形為“地堡”狀,與冠狀的SARS病毒相比,其外部蛋白結構更加復雜。

要想明確乙肝病毒感染機制,首先需找到乙肝病毒的受體。“病毒必須先與肝臟細胞表面的受體分子結合,才能進入宿主細胞內,實現對人體的感染。找不到受體這扇‘大門’,就更不可能‘進院’了。”李文輝說。

自美國醫學家、諾貝爾生理學及醫學獎得主巴魯克·布隆伯格在上世紀70年代發現乙肝病毒后,全球的科學家都相繼加入“尋門”之旅,然而之后的40多年里仍無法覓其蹤影。

“我喜歡做有挑戰性的工作,年輕的科研人員更要勇敢嘗試。”這是李文輝常跟學生們強調的一句話,也是他自己堅定的信條。2012年1月,李文輝團隊找到了乙肝和丁肝病毒入侵人體細胞的共同受體——NTCP(牛磺膽酸鈉共轉運蛋白)。同年11月,相關論文在學術期刊上發表后,在國際學術界引發轟動。

“我在北生所尋找乙肝病毒受體的工作是幾乎從零基礎開始的。科學探索就像是一個走迷宮的過程,不停地走,把走錯的地方做標記,然后再探索、試錯,不斷修正。”李文輝說。

2020年11月12日,李文輝收到獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——巴魯克·布隆伯格獎的郵件通知,這是迄今為止我國大陸科學家首次獲此殊榮。

里程碑式的成果為乙肝研究帶來新突破

乙肝仍舊是威脅人類健康的重要疾病,當前全世界仍有超過2.4億慢性乙肝患者,而中國感染乙肝病毒的人群約有8000萬人,每年約30萬人死于慢性乙肝相關疾病。由于現有藥物不能根治乙肝,大部分患者必須終身服藥。

目前人類對乙肝病毒的認識仍比較有限,因此李文輝也希望通過相關研究拓展人類對未知世界的認識邊界。

“一旦發現受體后,一系列問題都會突破。”李文輝說,“準確定位受體后,可以建立一個很好的研究模型,在實驗室里能夠看到病毒感染的過程,從而尋找阻斷和防治的手段,對藥物的研發也是至關重要的。”

此次李文輝榮獲巴魯克·布隆伯格獎,得到了多位國際同行的認可。與邁克爾·亨頓一起榮獲2020年諾貝爾生理學或醫學獎的哈維·阿爾特和查爾斯·賴斯,均對李文輝的研究成果及貢獻給予高度評價。

哈維·阿爾特說:“在對乙肝病毒逐步深入了解的過程中,李文輝博士的研究成果為阻斷受體的療法提供了依據,具有里程碑式的意義。”

查爾斯·賴斯評論稱:“對難現蹤影的乙肝病毒受體的追蹤持續了數十年,世界上一些最好的實驗室都在嘗試解決這個問題,但均以失敗告終。李文輝團隊的成功為乙肝病毒學提供了全新的工具,并重新激發了學界對實現慢性乙肝感染功能性治愈夢想的雄心。”

根據1976年諾貝爾醫學或生理學獎得主巴魯克·布隆伯格博士的名字命名的這一獎項,由位于美國賓夕法尼亞的乙肝基金會設立,旨在獎勵對乙肝相關科研和治療做出重要推動和顯著貢獻的個人,被譽為該領域的最高榮譽。

發現乙肝和丁肝病毒受體NTCP的過程,對李文輝來說是難以忘卻的。2012年1月的一個深夜,經過質譜分析鑒定等測試的成功“亮燈”,確定了目標分子為NTCP,當時的李文輝并沒有感到特別意外,反而是意料之中的平靜。

“我們在研究過程中的不斷積累,已指向NTCP可能就是目標受體,但科學只相信證據。”李文輝說,在探索和研究的過程中,從一次次的失敗中學習和提高,路徑就會逐漸清晰。

乙肝病毒受體的發現,不僅讓病毒如何進入宿主細胞變得清晰,也為進一步的研究提供了堅實的基礎。

為新藥研發帶來曙光

用李文輝的話說,受體的發現為整個乙肝病毒的研究打開了新局面。乙肝問題之所以難以攻克,問題就在于人類對其感染機制認識不清。“以前對于這類基本的問題都沒有搞清楚,細胞層面的機制不夠清晰明確,用的研究模型也不能準確反映病毒感染過程。”

因此,找到了病毒的目標受體,對于深入了解乙肝的感染機制、建立更好的體外和動物研究模型,以及新藥研發都具有至關重要的意義。李文輝說:“我們希望能夠在有限的治療期內實現停藥的效果,達到臨床治愈或功能性治愈。”

為了不讓科研成果變“陳果”,盡快造福社會,從實驗室到生產應用和產業化的“最后一公里”,李文輝的夫人、北京生命科學研究所生物制品中心主任隋建華分擔起了這個重任。

目前新藥研發的曙光已經初現。記者了解到,基于該項研究成果開發的第一個乙肝候選藥物為國際首創,已進入臨床試驗,目前進展順利;其余多個相關候選創新藥物,部分正在進行臨床前研究,有的已開始準備申報臨床試驗。

李文輝和夫人隋建華是大學同學,多年來,二人一直潛心科研,探索研發新藥和新療法。畢業于北京大學分子生物學與生物化學系的博士李聰從2013年起便來到北京生命科學研究所,成為李文輝實驗室的學生。“李老師和夫人對科研的專注和熱情讓我印象深刻。連在食堂吃飯時,李老師和隋老師都會學術探討,也經常會有不同的意見分歧,二人都展現出對學術極其嚴謹認真的態度。”李聰說,“平時工作中,李老師最大的特點就是鼓勵我們要敢于思考,大膽嘗試,在實踐中磨煉自己。”

“年輕人要敢于質疑、敢于挑戰,勇敢試錯,科研就是不斷探索的過程。”李文輝說。

在他看來,成功發現乙肝病毒受體是給病毒找準了“定位”,也讓科研站上新起點。“一個病毒用什么樣的方式‘進門’,進入后又以怎樣的機制維持存在,如何用藥物來有效阻斷,這些都需要不斷研究和發現。現在大家對未來徹底戰勝乙肝懷有信心。”(俠克、趙旭)

【編輯】依孜
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